Desarrollan mapa molecular para tratamiento de la esclerosis múltiple




Un equipo de científicos del Scripps Research Institute, en
colaboración con miembros de la empresa en descubrimiento de fármacos, han
creado la primera imagen de alta resolución virtual de las estructuras
celulares llamadas receptores S1P1, los cuales son críticos para controlar la
aparición y progresión de la esclerosis múltiple y otras enfermedades. Este
nuevo mapa molecular ya está apuntando hacia los investigadores, el cual
promete nuevos caminos en el descubrimiento de fármacos, y así ayudar a éstos a
comprender mejor cómo funcionan ciertos medicamentos existentes.


La estructura molecular, que se describe en la edición del 17 de
febrero de 2012 en la revista Science, es única porque por primera se vez se
han determinado los receptores acoplados o asociados a proteínas "G"
(GPCR). Las moléculas de este tipo juegan un papel importante en todo, desde el
cáncer y el metabolismo, y este reciente éxito debería allanar el camino para
los investigadores para establecer las estructuras de los miembros de esa
familia. "Hay algo especial en el receptor S1P1", dijo Hugh Rosen,
MD, PhD, un biólogo del Scripps Research, que co-dirigió el trabajo con Raymond
Stevens, PhD, un biólogo estructural del The Scripps Research Institute.
"Las consecuencias biológicas, en la que incluso con pequeños
cambios de este receptor son profundas. La comprensión de su estructura
proporciona pistas sobre los procesos fundamentales importantes en la salud y
la enfermedad".

"Ser capaz de ver finalmente los lípidos, el GPCR y la
estructura de la superficie celular vinculante ocluida fue una sorpresa, y eso
explica muchas de las preguntas que se planteaban", dijo Stevens. "Es
probable que otros miembros de esta subfamilia tengan una arquitectura de
proteína similar". El estudio es el resultado de décadas de investigación
por parte del laboratorio de Stevens para desarrollar métodos para determinar
la estructura de los GPCRs, mucho trabajo en el laboratorio fue sobre la
biología del receptor y las herramientas para estabilizar dichas moléculas, y
una colaboración multidisciplinaria entre los dos laboratorios, que señala Rosen
es una de las señas de identidad en la investigación en The Scripps
Research Institute. Los científicos reconocen el apoyo de los Institutos
Nacionales de la Salud de Fondo Común, en los que posibles hallazgos son una
realidad.

"Este trabajo promete poner de relieve la importancia de la
colaboración en la investigación para acelerar el descubrimiento científico y
el desarrollo de nuevas terapias con medicamentos", dijo James M.
Anderson, MD, PhD, director de la División de Coordinación de Programas,
Planificación e Iniciativas Estratégicas que guía el NIH de Fondo Común.
"La combinación de la estructura basada en el análisis con la
detección de pequeñas moléculas sirve como modelo para el diseño de fármacos
eficaces".
El control de la esclerosis múltiple: El nuevo trabajo revela la estructura del receptor
S1P1, una proteína incrustada en las membranas de diversos tipos de células.
Cuando los ligandos naturales tales como los lípidos esfingosina 1-fosfato o
fármacos potenciales hacer interacciones específicas profundas en los
receptores, las porciones de cambio en la forma del receptor son para activar
cascadas de reacciones químicas dentro de la importante célula para el
mantenimiento de la salud.
VER VIDEO

Los investigadores han sabido por mucho tiempo que los receptores S1P1
juegan un papel crítico en el control de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.
El objetivo de estos receptores es hacer regular el flujo de ciertos glóbulos
blancos o linfocitos, de los ganglios linfáticos. Esto es fundamental porque en
los pacientes con esclerosis múltiple, los auto-reactivos linfocitos atacan la
envoltura de mielina de las células nerviosas en el cerebro, causando
disfunciones en el funcionamiento del sistema nervioso central el cual
transmite señales a través del cuerpo. Los receptores S1P1 también están
implicados en la progresión de la cicatrización y la inflamación dañina en
respuesta a los daños de linfocitos en el cerebro.
Gilenya, el primer medicamento oral aprobado para el tratamiento de la esclerosis
múltiple, reduce el flujo de los linfocitos de los ganglios linfáticos, todos
estos fueron descubiertos y confirmados por primera vez por el laboratorio de
Rosen hace unos 10 años. Sobre la base de una selección de los Institutos
Nacionales de Bibliotecas de la salud molecular, Rosen y la Investigación del
Scripps, el Profesor Ed Roberts descubrió y optimizó otros moduladores de
receptores de S1P1. Esto llevó a RPC-1063, un compuesto de ensayos clínicos
para la esclerosis múltiple, una compañía co-fundada por Rosen y Stevens. El
laboratorio de Rosen también ha mostrado que la modulación de los receptores de
S1P1 puede proteger a los ratones a partir de un virus de la gripe
pandémica. Esto demuestra que los receptores también pueden ser buenos
objetivos de desarrollo de fármacos para otras enfermedades vinculadas a las
respuestas inmunes.

Un desplazamiento vinculante: El nuevo estudio usó la técnica de cristalografía de
rayos X para revelar la alta resolución de una imagen tridimensional del
receptor S1P1. Los resultados proporcionan a los científicos importantes nuevos
detalles sobre el mecanismo de acción de los receptores. Un aspecto de la
estructura del receptor que es de particular interés, es la de una envoltura
natural para fármacos potenciales los cuales activan las respuestas de los
receptores. La estructura reveló cómo esa envoltura de unión se desplaza para
activar esa señalización. La descripción de la forma en la que se produce hace
que sea más fácil de identificar los compuestos adicionales que podrían tener efectos
en el control de los receptores.
Con esta información estructural en la mano, los científicos pueden
ahora avanzar en los esfuerzos para comprender las transformaciones químicas
específicas que conducen a las respuestas celulares vinculados a la esclerosis
múltiple y otras enfermedades. "Una mejor comprensión siempre se permite
pensar en una variedad de soluciones en las que podría no haber pensado
antes", dijo Rosen. "Esta es un área que nos mantendrá ocupados
durante muchos años". La estructura del receptor S1P1 ya ha producido beneficios,
de acuerdo con Michael Hanson, un científico y director de Receptos, y autor
principal del nuevo documento. "La estructura nos ha ayudado a entender
los detalles acerca de las interacciones de este receptor y los datos
estructurales que se pueden utilizar de forma más rutinaria para los proyectos
de descubrimiento de fármacos de otros GPCRs," dijo.
Más información: "La estructura cristalina de un lípido y los receptores acoplados
o asociados a proteínas "G", Science, 17 de febrero de 2012.


Etiquetas:

0 comentarios:

Publicar un comentario

Gracias por dedicarme un poco de atención y a preocuparte por este tema.

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)