IVCC Y EM

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Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica y esclerosis múltiple: revisión y actualización del tema....Enlace de Lluis Compte

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Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica
y esclerosis múltiple: revisión y actualización del tema


Carmen Gasca-Salas, Asier Gómez-Ibáñez


Resumen.

La etiología de la esclerosis múltiple se desconoce en el momento actual, aunque se acepta el origen inflamatorio autoinmune como el más probable. En la historia de esta enfermedad se propuso una fisiopatología vascular, la cual ha resurgido recientemente a partir de los trabajos de Paolo Zamboni y se ha denominado ‘insuficiencia venosa cerebroespinal crónica’. Siguiendo esta hipótesis, Zamboni plantea un tratamiento curativo para la esclerosis múltiple mediante tratamiento endovascular de la vena yugular interna y la vena ácigos. Sin embargo, varios equipos han intentado replicar sus resultados sin conseguirlo. En esta revisión describimos cronológica y objetivamente los estudios tanto de Zamboni como de los intentos posteriores de réplica. Nuestra principal conclusión es que con los resultados disponibles hasta la actualidad debemos ser cautos y no recomendar por el momento este tratamiento a nuestros pacientes de una forma sistemática.
Palabras clave. Angioplastia. Eco-Doppler. Esclerosis múltiple. Hierro. Hipótesis. IVCEC. Venografía.


Introducció

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inmunomediada de evolución crónica, caracterizada por la inflamación, desmielinización y degeneración del sistema nervioso central. La etiología exacta se desconoce, pero hoy día sabemos que la fisiopatología está basada en una interacción compleja de linfocitos Tautorreactivos y células B que reconocen antígenos de la mielina y atacan al sistema nervioso central [1-3]. Actualmente en España el tratamiento de primera línea en el tipo recurrenteremitente (EMRR) es interferón beta (IFNβ-1b subcutáneo, IFNβ-1a subcutáneo e IFNβ-1a intramuscular), acetato de glatiramero y azatioprina; en caso de evolución rápida y agresiva también está autorizado el uso de natalizumab. En la forma secundariamente progresiva (EMSP), si presenta brotes o actividad inflamatoria en la resonancia magnética (RM), el tratamiento indicado es IFNβ-1b e IFNβ- 1a subcutáneos, con la mitoxantrona como segunda línea en la forma EMSP con brotes; para las primariamente progresivas (EMPP) no hay evidencia de eficacia de ningún tratamiento [4]. Respecto al futuro, las principales novedades terapéuticas recogidas en el último congreso ECTRIMS celebrado en octubre de 2010 son el tratamiento temprano con acetato de glatiramero del síndrome clínico aislado, la terapia combinada en pacientes con EMRR y el uso de anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, rituximab, daclizumab, etc.) y agonistas del receptor linfocitario S1P1 linfocitario como el fingolimod [5].

Sin embargo, desde el inicio del estudio de la enfermedad hubo discrepancias entre una hipótesis fisiopatológica inflamatoria, como la admitida actualmente, y otra vascular. Estas diferencias han vuelto a aparecer a raíz de la publicación por parte de Paolo Zamboni –médico italiano especialista en cirugía vascular– de unos trabajos en los que basa la etiopatogenia de la enfermedad en la denominada ‘insuficiencia venosa cerebroespinal crónica’ (IVCEC). Esta hipótesis ha suscitado cierta controversia en la comunidad científica y ha llevado a la realización de varios trabajos al respecto.



El objetivo de esta revisión es mostrar, de un modo riguroso, los hallazgos tanto de los trabajos de Zamboni en los que explica su hipótesis como los posteriores en los que diferentes autores rebaten sus resultados.


Historia de la hipótesis vascular en la esclerosis múltiple


La primera vez que se propuso un origen vascular para la EM fue en 1863, por Edward Rindfleisch, tras apreciar vasos congestionados e inflamados en medio de cada foco de sustancia blanca dañado [6].


Poco después, Jean-Martin Charcot definió la EM como una enfermedad primariamente inflamatoria desmielinizante basada en un trastorno primario de la glía y en la que existen cambios secundarios en los vasos sanguíneos [6]. En 1935, Tracey Putnam sugirió tras estudios con animales que la obstrucción venular es el antecedente inmediato a la formación de las placas, volviendo de nuevo a la hipótesis vascular [7]. En 1965, Torben Fog describió la presencia de una vena central orientada a lo largo del eje de la lesión inflamatoria [8]. Finalmente, en 1986 Franz Alfons Schelling sugirió que el reflujo venoso en el drenaje cerebral y espinal podría explicar algunas características de la EM [9].


Tabla I. Criterios de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (traducido de [10]) a. Reflujo constante en la vena yugular interna o la vena vertebral con la cabeza alineada entre 0° y +90° Reflujo en las venas cerebrales profundas Estenosis proximal de la vena yugular interna > 50% en ecografía modo B de alta resolución Flujo no detectable mediante Doppler en la vena yugular interna o en la vena vertebral a pesar de numerosas inspiraciones profundas con la cabeza alineada entre 0° y +90°
Incremento negativo de área de sección transversa en la vena yugular interna b
a Los pacientes deben cumplir al menos dos criterios para afirmar que tienen una insuficiencia venosa cerebroespinal crónica; b Aumento de área de sección transversa en la vena yugular interna al pasar de sedestación a decúbito supino.

Tabla II. Tests principales de la Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
T25W (Timed 25-Foot Walk) Tiempo que tarda el paciente en recorrer una distancia de 25 pies 9HPT (9-Hole Peg Test) El paciente debe recoger nueve clavijas, insertarlas en los nueve agujeros vacíos y volverlas a sacar en el menor tiempo posible.
Esto se hace con cada mano PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) Test numérico en que el paciente tiene que completar.
Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica:
la hipótesis vascular del siglo xxi
La hipótesis vascular de la EM ha permanecido silente y ha quedado desplazada a lo largo de los años por la inflamatoria, base fisiopatológica aceptada en el momento actual. Sin embargo, en 2006 Zamboni retomó esa hipótesis basándose en el paralelismo entre la insuficiencia venosa crónica (IVC) en las extremidades inferiores y la EM, en la conferencia anual organizada por la Royal Society of Medicine (The Big Idea). En dicho foro explicó cómo en la IVC aumentan los depósitos de hierro debido a la salida de eritrocitos por estasis venosa. Este incremento, junto con la extravasación de proteínas intersticiales, representaría el inicio del proceso inflamatorio [10].
Esta idea lo llevó a considerar el estudio de la función venosa cerebral y el papel desempeñado por el hierro en la etiopatogenia de la EM. Inició la investigación mediante la realización de ecografías venosas transcraneales en un grupo de 89 sujetos con diagnóstico de EM y en 60 controles, y encontró más alteraciones hemodinámicas en las venas intracraneales de los pacientes [11].
El siguiente año publicó dos trabajos [12,13] en los que valoró el retorno venoso cerebral a través de las venas extracraneales y propuso una lista de cinco parámetros para su estudio (Tabla I), previamente publicados en un artículo del propio autor [14].
En los resultados del primer trabajo, Zamboni destacó que todos los pacientes y ningún control presentaron al menos dos de estos criterios. De este modo, atribuyó estos hallazgos al diagnóstico de EM con una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo para la ecografía extra y transcraneal del 100% [12].
En el segundo estudio llevó a cabo una venografía selectiva de la vena ácigos y el sistema venoso yugular en 65 pacientes con parámetros ecográficos alterados y 48 controles a los que se les realizó debido a otras patologías no neurológicas (hiperparatiroidismo, varicocele o síndrome de congestión pélvica, síndrome de Cockett, síndrome del desfiladero torácico, colocación de cables de marcapasos o catéteres venosos centrales, estenosis de accesos venosos para hemodiálisis y retirada de filtros de la vena cava). En el estudio venográfico objetivó estenosis, definida como reducción de la luz vascular mayor del 50% de la vena ácigos, en el 86% de los pacientes, y de la vena yugular interna (VYI) en el 91%, sin apreciar estenosis de ninguna vena en los controles. Es importante especificar que dentro de las estenosis incluyó varias malformaciones como anillos, septos, hipoplasias, tortuosidades y membranas. En el trabajo sugiere que la localización de éstas constituye un elemento clave del curso clínico de la enfermedad y diferencia cuatro patrones (A, B, C y D) según su localización y número. La presencia de múltiples estenosis graves que afectan a segmentos venosos cerebroespinales extracraneales es lo que denominó IVCEC [13].
Posteriormente, y una vez establecida su hipótesis, publicó un nuevo trabajo con 65 pacientes: 35 tenían un curso de EMRR, 10 de EMPP y 20 de EMSP. A estos pacientes les realizó una angioplastia transluminal simple para dilatar las venas estenosadas.
En el seguimiento posterior, los 35 con un curso de EMRR mejoraron en las escalas de calidad de vida y en la MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) [15,16]

(Tabla II) tras 18 meses, y tanto
los 10 con curso de EMPP como los 20 con curso de EMSP únicamente mejoraron en las escalas de calidad de vida, sin mejoría en la escala MSCF, y sólo los seis primeros meses [17]. En este punto, el propio Zamboni presentó algunos problemas metodológicos del estudio:
– El estudio no era ciego, ya que todos los pacientes sabían que estaban recibiendo tratamiento.
– Las malformaciones que consideraba como estenosis podían ser variantes de la normalidad.
– Los pacientes del grupo con EMRR mantenían durante el estudio el tratamiento inmunomodulador.
– No existía un protocolo específico para la realización de la RM en estos pacientes.
– El 47% de los pacientes con estenosis yugular sufrieron reestenosis tras la intervención y no fueron evaluados en los resultados finales.

Estos resultados han llevado a la realización de angioplastia transluminal y colocación de stent en pacientes con EM. El tratamiento es aparentemente seguro y bien tolerado a pesar de algunas complicaciones menores [18] y del fallecimiento conocido de un paciente [19]. Por ello, Zamboni recomienda ser cauteloso hasta que se hayan llevado a cabo más ensayos clínicos, y únicamente realizarlo en este contexto [20].


Tabla III. Publicaciones contrarias a la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica como causa de la esclerosis múltiple.
Origen Métodos Conclusiones
Kahn et al [21] Estados Unidos Carta de opinión No hay evidencia científica para utilizar métodos endovasculares en el tratamiento de la EM
Krogias et al [24] Alemania Estudio neurosonológico en pacientes con EM La IVCEC no puede representar el único factor patogénico en la EM Doepp et al [25] Alemania Eco-Doppler extracraneal y transcraneal en 56 pacientes y 20 controles No hay diferencias significativas en el drenaje venoso cerebral entre pacientes y controles Sundström et al [26] Austria Eco-Doppler extracraneal y transcraneal en 21 pacientes y 20 controles No existen diferencias significativas entre pacientes y controles en el flujo o reflujo de la vena yugular interna ni en el flujo en el acueducto de Silvio Wattjes et al [27] Países Bajos Venografía por resonancia magnética en 20 pacientes y 20 controles
Existen alteraciones anatómicas venosas tanto en pacientes como en controles, pero probablemente son variantes de la normalidad sin carácter patológico Yamout et al [28] Líbano Venografía extracraneal en 29 pacientes con EM temprana y 13 con EM tardía La estenosis de las venas extracraneales no está presente en la mayoría de pacientes con EM temprana y es probablemente un fenómeno secundario Baracchini et al [29] Italia Eco-Doppler extracraneal y transcraneal en 50 pacientes con EM posible, 60 pacientes con AGT y 110 controles.
Venografía selectiva si hay IVCEC No hay relación causa-efecto entre EM posible e IVCEC Mayer et al [30] Alemania
Eco-Doppler extracraneal y transcraneal en 20 pacientes con EM y 20 controles. Triple ciego No hay evidencia de la presencia de IVCEC en pacientes con EM AGT: amnesia global transitoria; EM: esclerosis múltiple; IVCEC: insuficiencia venosa cerebroespinal crónica.
Controversias respecto a la insuficiencia
venosa cerebroespinal crónica
A raíz de las investigaciones de Zamboni, en 2010 empezaron a aparecer trabajos que intentaban replicar sus hallazgos (Tabla III). En marzo, el equipo de Khan publicó un artículo señalando la falta de consistencia de estos hallazgos, tanto desde un punto de vista metodológico como fisiopatológico.
Respecto al primero, subrayó las limitaciones ya reconocidas por el propio Zamboni y comentadas previamente. En cuanto a la fisiopatología, detalló las consecuencias sobre el sistema nervioso central y visual derivadas de la alteración en el sistema venoso propuesto (Tabla IV). Los autores concluyeron que, actualmente, los procedimientos endovasculares invasivos en pacientes con EM deberían evitarse hasta que haya una evidencia concluyente que justifique su indicación [21].
Un mes después, en el congreso de la Asociación Americana de Neurología, Zamboni junto con Zivadinov y otros autores mostraron cómo los hallazgos de IVCEC aparecían también en algunos controles sanos y no sólo en pacientes con EM [22].
En ese mismo mes de abril publicaron un estudio mediante eco-Doppler, venografía por RM (VRM) y venografía selectiva en diez pacientes, y únicamente eco-Doppler y VRM en siete controles. Todos los pacientes y ningún control cumplían los criterios ecográficos de IVCEC. Además, vieron que los hallazgos del eco-Doppler y la VRM no eran superponibles en siete pacientes y cuatro controles. La conclusión fue que el uso de la VRM para el diagnóstico de IVCEC en la EM tiene un valor limitado [23].
Dos meses después, un grupo alemán publicó un estudio en el que intentó reproducir estos hallazgos, pero sólo el 20% de sus pacientes cumplía los criterios neurosonológicos de IVCEC. Por tanto, concluyó que la IVCEC no puede representar el factor patogénico exclusivo en la EM [24]. En agosto, otro grupo diferente, también de Alemania, no evidenció mediante eco-Doppler diferencias significativas entre pacientes y controles, y sugirió que el drenaje venoso cerebral en la EM no estaba restringido [25].
Además, describieron algunas diferencias metodológicas respecto al estudio de Zamboni, como la presencia de falsos positivos en la estenosis de la VYI por su fácil compresión o las variaciones fisiológicas del diámetro de esta vena según la posición del sujeto y la presión torácica y central [25].
Un grupo sueco, en esas mismas fechas, estudió mediante RM el flujo sanguíneo cerebral, y concluyó que éste era ligeramente menor en pacientes con EM, probablemente secundario a atrofia cerebral.
En controles, las diferencias respecto al flujo no fueron estadísticamente significativas. Tampoco hubo diferencias significativas en el flujo de la VYI y el número de pacientes con reflujo de la VYI fue similar en ambos grupos [26].
En octubre aparecieron otros dos trabajos: uno holandés mostró que en 10 de 20 pacientes y 8 de 20 controles existían alteraciones anatómicas venosas medidas por VRM, y afirmó que las alteraciones venosas en estos sujetos podrían ser variantes de la normalidad [27]; y otro equipo libanés planteó que la estenosis venosa extracraneal es una causa improbable de EM tras comprobar que sólo 19 de 42 pacientes, la mayoría de larga evolución, presentaban estenosis venosa extracraneal. Por ello, sugirieron que la estenosis podría ser un fenómeno secundario a atrofia del sistema nervioso central [28].
Ya en 2011, un estudio de 50 pacientes con síndrome clínico aislado y diseminación en el espacio, con diagnóstico de esclerosis múltiple posible (EMp), 60 pacientes con amnesia global transitoria y 110 controles evidenció que sólo 8 pacientes con EMp cumplían los criterios diagnósticos de IVCEC; siete de ellos fueron sometidos a venografía selectiva y ninguno mostró anomalías venosas [29]. Finalmente, el último trabajo corresponde a un grupo alemán que ha realizado un estudio triple ciego (ecografista, analizador de datos y estadístico) con 20 pacientes y 20 controles en el que únicamente un control cumple al menos dos criterios de IVCEC, mientras que ningún paciente presentaba alteraciones [30].
Por otra parte, se sabe de la presencia de depósitos de hierro en las placas de EM [31-33], al igual que en patologías primariamente degenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson [34]. Zamboni, en un trabajo de revisión publicado en 2009, sugirió una sobrecarga de estos depósitos de hierro en la EM como consecuencia de la alteración del retorno venoso cerebral y del drenaje venoso anómalo crónico [35]. Para ello, se basó en la hipótesis de la IVCEC, la histología de los espacios perivenosos dentro de la placa de EM [33] y técnicas de RM avanzada [36,37]. En relación con esta idea, un estudio publicado en 2010 reveló que, mientras los niveles de ferritina en el líquido cefalorraquídeo estaban elevados en pacientes con patologías con incremento del depósito de hierro (siderosis superficial y hemorragia subaracnoidea), en pacientes con EM estos niveles estaban dentro de la normalidad (hasta 12 ng/mL) [38].

Conclusión

Actualmente podemos afirmar que la mayoría de los estudios realizados por equipos diferentes al de Zamboni siembran dudas razonables sobre la existencia de la IVCEC y su participación en la fisiopatología de la EM. Es motivo de alegría que algún paciente haya podido mejorar con el tratamiento endovascular, pero ello no implica ni que todos vayan a mejorar ni que la mejoría sea consecuencia de la intervención. Además, dada la ausencia de un tratamiento curativo para la EM, hay que tener en cuenta que algunos pacientes pueden ser muy susceptibles de ser convencidos con facilidad y aceptar cualquier tratamiento.
Finalmente, pensamos que debemos estar atentos a los resultados de futuros ensayos clínicos, pero aún es pronto para recomendar de un modo sistemático este tratamiento en nuestros pacientes.


Tabla IV. Consideraciones fisiopatológicas que no apoyan la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica en la esclerosis múltiple (traducido de [21]).
Existencia de depósitos de hierro en otras enfermedades neurológicas La estasis venosa produciría un aumento en la prevalencia de esclerosis múltiple con la edad
La oclusión venosa ocasionaría mayor prevalencia de infartos cerebrales y edema por incremento de la presión intracraneal
La congestión de la vena yugular interna propiciaría un drenaje alterado de las venas oftálmicas y retinianas, lo que produciría un incremento de hemorragias retinianas no visto en pacientes con esclerosis múltiple
La insuficiencia venosa yugular se ha relacionado con la amnesia global transitoria, entidad no más frecuente en pacientes con esclerosis múltiple que en la población general No existen casos descritos de esclerosis múltiple tras disección radical cervical, en la que se extirpa la vena yugular interna Se ha descrito un incremento de la presión venosa cerebral en patologías que no se han asociado con esclerosis múltiple (trombosis venosa cerebral, hipertensión intracraneal idiopática, hipertensión pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica)


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